Spatacsina mutata in una forma di sclerosi laterale amiotrofica

Nota: questo articolo, pubblicato nel 2010, ha finalità divulgativa e riporta i risultati di uno studio scientifico su una forma rara ed ereditaria di sclerosi laterale amiotrofica. Non costituisce un parere medico né un'indicazione terapeutica: per qualsiasi dubbio sulla propria salute o su una diagnosi, rivolgersi al proprio medico o a un centro specializzato.

Scoperto il gene responsabile di una forma ereditaria di sclerosi laterale amiotrofica: la variante ereditaria autosomico-recessiva ad esordio giovanile e con lunga sopravvivenza. Lo studio internazionale a "leadership" italiana è pubblicato sulla rivista Brain (Orlacchio et al., 2010).

Introduzione

La sclerosi laterale amiotrofica (ALS) è una malattia degenerativa e progressiva del sistema nervoso che colpisce selettivamente i motoneuroni sia centrali che periferici. Normalmente, la malattia colpisce gli adulti tra i 40 ed i 50 anni; esistono però anche forme più rare ad esordio giovanile. Ha un decorso del tutto imprevedibile e differente da soggetto a soggetto, con esiti disastrosi per la qualità di vita oltre che sulla sopravvivenza. L'aspettativa di vita dopo la diagnosi è di 3-10 anni, ma nelle forme ad esordio giovanile può arrivare anche a 40-50 anni.

I sintomi clinici dell'ALS ad esordio giovanile, l'età di esordio e la progressione della malattia, sono simili a quelli riscontrati in pazienti affetti da un'altra malattia neurodegenerativa, la paraplegia spastica ereditaria con assottigliamento del corpo calloso (ARHSP-TCC).

Difetti del gene SPG11 sono causa di questa variante di paraplegia spastica ereditaria (HSP): il gene-malattia contiene le informazioni per la spatacsina, una proteina fondamentale per la sopravvivenza dei motoneuroni. Grazie all'osservazione di caratteristiche cliniche sovrapponibili tra ARHSP-TCC ed ALS ad esordio giovanile e con lunga sopravvivenza, si è studiato il possibile coinvolgimento del predetto gene in 25 famiglie affette da sclerosi laterale amiotrofica autosomica recessiva giovanile (ARJALS).

È interessante osservare che esiste un'elevata frequenza di mutazioni di SPG11 nelle famiglie studiate (10/25, 40%). Sebbene la maggior parte delle famiglie con mutazione del gene della spatacsina abbia origine Italiana, sono presenti difetti genetici della spatacsina anche in famiglie provenienti dal Brasile, dal Canada, dal Giappone e dalla Turchia. Tale dato suggerisce che le mutazioni di SPG11 in ARJALS hanno una distribuzione a livello mondiale.

Ad oggi, questo rappresenta il primo report di mutazioni del gene SPG11 in pazienti con ARJALS. Tutte le famiglie studiate possono essere classificate come ALS5. Il locus ALS5, associato ad ARJALS a lenta progressione, si trova sul cromosoma 15, nello stesso segmento cromosomico del gene SPG11.

Tutte le famiglie possono pertanto essere classificate come ALS5, poiché il locus ALS5 per ARJALS con lenta progressione dei sintomi mappa sullo stesso segmento cromosomico dove mappa il gene SPG11 ed anche perché le caratteristiche cliniche tra le due malattie sono per certi aspetti sovrapponibili (Hentati et al., 1998; Stevanin et al., 2008).

Studi precedenti

Precedenti ricerche descrivono un paziente con ALS giovanile e lenta progressione della malattia portatore di una mutazione del gene della spastina (SPG4), il gene causativo più frequente di HSP autosomica dominante (Meyer et al., 2005).

Un altro lavoro descrive una mutazione del gene SPG4 in un paziente con un fenotipo caratterizzato da una sindrome rapidamente progressiva spino-bulbare del motoneurone superiore che successivamente evolve in ALS (Brugman et al., 2005). Come il gene SPG4, anche SPG11 è coinvolto nel trasporto assonale (Salinas et al., 2008). Per questo motivo, varianti del gene della spatacsina potrebbero partecipare ad una comune via patologica per l'HSP e per l'ALS. L'autopsia di un paziente appartenente ad una delle 25 famiglie analizzate, pur mostrando i segni patologici tipici dell'ALS, ha mostrato l'assenza dei corpi di Bunina e delle inclusioni "skein like". Questo dato suggerisce una diversa natura patologica tra la malattia causata da difetti in SPG11 e la classica ALS. La forma studiata potrebbe essere simile ad altre varianti di ALS con un'aspettativa di vita maggiore (Homna et al., 1999).

La maggior parte delle proteine note coinvolte nello sviluppo dell'HSP hanno un ruolo nel trasporto assonale, nel trasporto intracellulare di membrane o nel metabolismo mitocondriale. In particolare, la spatacsina è espressa in diversi distretti del sistema nervoso (Salinas et al., 2008).

Non sorprende dunque un coinvolgimento di SPG11 nel funzionamento del secondo motoneurone. Comunque, resta da chiarire come alcune mutazioni del gene codificante la spatacsina portino a quadri clinici molto simili a quelli dell'ALS. Inoltre, per una migliore comprensione delle malattie del motoneurone, sarebbe necessario chiarire il ruolo biologico del gene SPG11.

Conclusioni

In conclusione, i risultati ottenuti danno prova che il quadro clinico causato da difetti nella spatacsina è molto più vasto di quello finora descritto. Le sue caratteristiche cliniche spaziano infatti da un fenotipo di ARHSP-TCC a quello di ARJALS con lunga sopravvivenza. Inoltre, la scoperta che il gene SPG11 sia causa di una particolare forma di ALS lascia dedurre che l'analisi di tale gene potrebbe essere cruciale in altre famiglie che soffrono di patologie del motoneurone con caratteristiche cliniche simili.

Il quesito finale a cui rispondere è se le varianti genetiche di SPG11 siano in qualche modo coinvolte anche nell'insorgenza della forma comune di ALS ad esordio in età  adulta con una lenta progressione della malattia, o in altre forme di ALS. Questa scoperta ha, inoltre, risvolti a livello terapeutico per i pazienti affetti da questa particolare forma di ALS, infatti la proteina codificata da questo gene potrà  rappresentare il bersaglio molecolare per un razionale sviluppo di nuovi farmaci.

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Autori:

Prof. Antonio Orlacchio1, 2, e Dott. Carla Babalini1 1Laboratorio di Neurogenetica, CERC-IRCCS Santa Lucia, Rome, Italy; 2Dipartimento di Neuroscienze, Università  di Roma "Tor Vergata", Rome, Italy.

Prof. Antonio Orlacchio Laboratorio di Neurogenetica Centro Europeo di Ricerca sul Cervello (CERC) - Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Santa Lucia 64 Via del Fosso di Fiorano Rome 00143, Italy Tel.: +39-06-501703308 Fax: +39-06-501703312 Email: a.orlacchio AT hsantalucia.it