La paraplegia spastica ereditaria

Descrizione e possibili terapie della Paraplegia Spastica Ereditaria

Che cos'è la Paraplegia Spastica Ereditaria

La Paraplegia Spastica Ereditaria (HSP) è una malattia ereditaria degenerativa del midollo spinale, caratterizzata da una lenta e progressiva debolezza e spasticità degli arti inferiori.

L’età di esordio è molto variabile; infatti i primi sintomi possono comparire dall’infanzia alla quarta o quinta decade di vita.

E’ stato stimato che la prevalenza della HSP si aggira attorno a 1 caso ogni 10 000 individui.

Le diverse forme di Paraplegia Spastica Ereditaria

La paraplegia spastica ereditaria viene classificata in forme pure e complicate.

Queste ultime presentano, oltre alla tipica spasticità degli arti inferiori, ulteriori complicanze, come atrofia ottica, neuropatia, retinopatia, demenza, ritardo mentale e sordità.

Come si manifesta

I primi segni clinici nelle forme pure di paraplegia spastica comprendono: disturbi dell’equilibrio, debolezza e irrigidimento delle gambe, spasmi muscolari e il tipico passo trascinato.

Il sintomo più caratteristico è sicuramente la spasticità, che si manifesta come un anomalo aumento del tono muscolare che determina rigidità dei muscoli stessi.

Un forte ipertono predomina sui muscoli estensori (causando maggiore difficoltà nello scendere che nel salire). Il piede, spesso cavo, tende a trascinare la punta e ad inciampare contro le asperità del terreno.

Normalmente, il tono muscolare viene prodotto da una lieve contrazione che determina un leggero stato di tensione, sempre presente nei muscoli anche quando questi sono a riposo.

Nei muscoli e nei tendini sono presenti i propriocettori, strutture che inviano al midollo spinale e al cervello informazioni sullo stato di contrazione dei vari distretti muscolari. Il tono muscolare viene regolato mediante un riflesso di comunicazione tra le terminazioni nervose a livello muscolare e il midollo spinale.

Mentre fisiologicamente, i nervi che collegano la corteccia motoria al midollo spinale (nervi cortico-spinali) moderano la sensibilità di questo riflesso, negli individui affetti da HSP il riflesso non subisce controllo, e quindi fa aumentare il tono muscolare.

Principale evento patologico

Nella HSP il principale evento patologico è rappresentato dalla degenerazione del fascio cortico-spinale(vedi Immagine - 1), in particolare a carico degli assoni dei motoneuroni primari, i più lunghi assoni del sistema nervoso centrale.

[inline: 1= Immagine - 1 - Organizzazione del fascio cortico-spinale] Immagine - 1 - Organizzazione del fascio cortico-spinale

Ogni neurone può essere, infatti, suddiviso in tre domini funzionali: il corpo cellulare, l’assone e i dentriti(vedi Immagine - 2). Il corpo cellulare, da cui originano assoni e dentriti, nella HSP risulta preservato.

Non si conosce il meccanismo che porta alla selettiva degenerazione di determinati tratti assonici rispetto ad altri o agli stessi corpi cellulari.

Presentando altre malattie neurodegenerative, quali l’atassia di Friedreich o la sclerosi laterale amiotrofica, un quadro clinico simile a quello della forma complicata di HSP, diventa fondamentale la caratterizzazione genetica e molecolare di tali patologie, al fine di poterle distinguere tra loro.

Come si trasmette

La paraplegia spastica ereditaria è una malattia geneticamente eterogenea che può essere ereditata in una forma autosomica dominante, autosomica recessiva o legata al cromosoma X.

I cromosomi contengono i geni che portano i caratteri ereditari. Tra i 46 cromosomi umani, 44 sono i cromosomi autosomici che determinano tutti i caratteri mentre i cromosomi X e Y sono quelli coinvolti nella determinazione del sesso. Le femmine hanno nel loro patrimonio genetico due cromosomi X, i maschi un cromosoma X e uno Y.

[inline: 2= Immagine - 2 - Struttura di un neurone] Immagine - 2 - Struttura di un neurone

Per una malattia, si parla di forma autosomica dominante quando una persona affetta ha almeno un genitore affetto, di forma autosomica recessiva quando gli individui affetti di solito sono figli di individui non affetti ma portatori asintomatici.

Nelle forme dominanti legate all’X un maschio affetto avrà tutte le figlie affette e tutti i figli sani, mentre nelle forme recessive legate all’X sono affetti quasi esclusivamente i maschi che di solito nascono da genitori sani.

Per la paraplegia spastica ereditaria, fino ad oggi sono stati localizzati sui cromosomi diversi geni-malattia, ma solo alcuni geni sono stati identificati.

In particolare, è stato identificato il gene SPG7 che codifica la paraplegina ed è responsabile di una forma recessiva, pura e complicata della malattia.

La paraplegina

La proteina paraplegina è presente nella membrana interna dei mitocondri di ogni cellula ed è molto simile alle AAA-metalloproteine di un organismo eucariote più semplice, quale il lievito.

All’interno del mitocondrio, tali proteine partecipano alla corretta formazione dei complessi proteici della catena respiratoria, deputata alla produzione di energia e hanno un ruolo nel controllare la qualità delle proteine mitocondriali: quelle non correttamente prodotte vengono degradate.

[inline: 3= Immagine - 3 - Struttura della paraplegina] Immagine - 3 - Struttura della paraplegina

Biopsie muscolari eseguite su pazienti affetti da da paraplegia spastica ereditaria e con un’ampia mutazione nel gene della paraplegina hanno mostrato segni tipici di una disfunzione mitocondriale. Tale disfunzione può essere dovuta all’accumulo nel mitocondrio di proteine non funzionali.

Infatti, proteine mutate possono aggregare all’interno del mitocondrio e portare ad un deficit energetico.

L’età di esordio osservata nei pazienti con mutazioni nel gene SPG7 (35-40) sembra confermare l’ipotesi che l’accumulo di danni mitocondriali dovuti ad un difetto nel meccanismo di controllo-qualità può infatti portare a un aumento di proteine non correttamente assemblate che non vengono degradate dalla paraplegina.

Accanto a tale ipotesi patogenetica ne può essere formulata una seconda, probabilmente comune ad altre patologie neurodegenerative, riguardante specifiche alterazioni nei meccanismi di trasporto a livello di particolari distretti della cellula.

Tale ipotesi potrebbe spiegare la specificità del danno degli assoni nella paraplegia spastica ereditaria.

Possibili terapie

Attualmente, non esiste un trattamento specifico per la paraplegia spastica ereditaria. Le terapie farmacologiche sono sintomatiche; si propongono cioè di alleviare temporaneamente alcuni dei sintomi più spiacevoli; in particolare vengono utilizzati miorilassanti per diminuire il tono muscolare ed evitare così l’irrigidimento.

A tale terapia viene associata la fisioterapia e l’esercizio fisico regolare, molto importante per contenere il processo di atrofizzazione del muscolo e consentire una maggiore mobilità dei soggetti colpiti dalla malattia.

Bibliografia

Casari G., Rugarli E. Molecular basis of inherited spastic paraplegias. Curr Opin Genet Dev. 11:336-42, 2001.

Fink JK Advances in the hereditary spastic paraplegias. Exp Neurol. 184 Suppl 1:S106-10, 2003.

Atorino L., Silvestri L., Koppen M., Cassina L., Ballabio A., Marconi R., Langer T., and Casari G. Loss of m-AAA protease in mitochondria causes complex I deficiency and increased sensitivity to oxidative stress in hereditary spastic paraplegia. J Cell Biol 163: 777-787, 2003.

Sitografia

FAIP - Federazione Associazioni italiane para-teraplegici http://faip-onlus.org

Sito sulla paraplegia spastica ereditaria a cura della Neurogenetic Disorders Clinic dell’Università del Michigan www.med.umich.edu/hsp