Morte improvvisa nei pazienti epilettici: scoperti indizi di una possibile causa

La morte improvvisa, un esito misterioso e devastante dell'epilessia, potrebbe derivare da un arresto encefalico a seguito di un attacco, dichiarano i ricercatori in un articolo pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine. Anche se lo studio è ancora nella fase preliminare, i neurologi sperano di essere più vicini alle cause che conducono alla morte improvvisa dei pazienti.

Immagine – Nella figura sono mostrati gli effetti sulle onde cerebrali dei pazienti epilettici. Credits: PHANIE/SCIENCE SOURCE.

Introduzione

La morte improvvisa e inaspettata nell'epilessia (sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP) tormenta i medici e le famiglie da molto tempo.

"L’epilessia è un grande mistero" scrive Jeffrey Noebels, neurologo presso il Baylor College of Medicine di Houston, Texas e principale autore del nuovo studio. Come suggerisce il nome, la morte improvvisa e inaspettata in epilessia colpisce senza preavviso: spesso le persone vengono trovate morte dopo un attacco epilettico.

Molti sono i giovani (l'età media infatti è di 20 anni) e i pazienti con attacchi generalizzati incontrollati (il tipo più grave di epilessia) sono quelli che corrono il rischio più alto. I ricercatori stimano che negli USA muoiono di morte improvvisa circa 3000 persone ogni anno ed è molto difficile capirne il motivo.

"Come può una persona avere degli attacchi epilettici per tutta la vita e improvvisamente morire con l’ultimo attacco?" scrive Noebels.

Alcune mutazioni genetiche potrebbero mettere i pazienti epilettici a rischio di disturbi sia al cervello sia al cuore

In uno studio pubblicato nel 2013 sulla rivista The Lancet, un team internazionale di ricercatori ha descritto i casi di pazienti epilettici morti mentre erano tenuti sotto controllo da apparecchiature ospedaliere per il monitoraggio dell’epilessia. Su 10 casi di morte improvvisa erano disponibili i tracciati delle funzioni cardiache e respiratorie dei pazienti per cui gli autori dello studio hanno constatato che i sistemi cardiorespiratori dei pazienti sono collassati dopo un periodo di tempo di parecchi minuti e la loro attività cerebrale è stata completamente danneggiata.

"L’elettroencefalogramma (EEG) è risultato piatto dopo un attacco," scrive Stephan Schuele, un epilettologo della Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago, Illinois, ricercatore non coinvolto nello studio.

Un altro pezzo del puzzle relativo alla morte improvvisa nei pazienti epilettici era emerso già alcuni anni fa, quando i ricercatori del laboratorio del prof. Noebels avevano trovato che le mutazioni in un gene associato alla morte cardiaca improvvisa nelle persone facevano insorgere l’epilessia nei topi.

I cardiologi hanno inoltre notato che anche i pazienti con mutazioni genetiche cardiache simili sono affetti dall'epilessia. Anche se l’intero quadro è ancora poco chiaro, questo elemento suggerisce che alcune mutazioni genetiche potrebbero mettere i pazienti a rischio di disturbi sia al cervello sia al cuore. Il gene difettoso studiato nei topi chiaramente non è sufficiente a innescare la morte improvvisa, tuttavia, molti pazienti epilettici possiedono mutazioni simili ma hanno anche una durata della vita apparentemente normale.

Analizzare la morte improvvisa in epilessia attraverso due modelli murini

A questo punto Noebels e il dott. Isamu Aiba neuroscienzato del Baylor College of Medicine hanno realizzato due diversi modelli murini per la morte improvvisa in epilessia.

Un topo ha avuto mutazioni nel gene che codifica per il canale del potassio responsabile dell'interruzione della normale accensione dei neuroni; un altro ha avuto mutazioni in un gene che codifica per il canale del sodio con una funzione simile. Entrambi i geni sono collegati alla morte improvvisa nelle persone e, la mutazione nel gene che codifica per il canale del sodio può causare la sindrome di Dravet, una forma particolarmente aggressiva di epilessia nei bambini (si manifesta nel primo anno di vita) con un alto rischio di morte improvvisa.

I ricercatori hanno poi indotto degli attacchi epilettici negli animali e hanno monitorato le attività nel cervello e nel tronco cerebrale. Nove topi su diciotto hanno avuto nel tronco cerebrale quella che viene chiamata "depolarizzazione diffusa", si tratta essenzialmente di un arresto dell'attività elettrica che agisce in tutta la regione fondamentale del cervello e zittisce i neuroni. Tale depolarizzazione è stata registrata in altre condizioni neurologiche, ma solitamente si verifica nelle parti del cervello dove normalmente non è fatale. Ad esempio, la depolarizzazione sembra causare l’"aura" percettiva descritta da chi soffre di emicrania.

Tuttavia, nei modelli murini di morte improvvisa e inaspettata «la depolarizzazione diffusa è nociva perché si verifica all’interno di un tessuto cruciale che controlla la respirazione e le funzioni cardiache» scrive Michael Moskowitz, un neuroscienziato della Harvard Medical School di Boston che ha studiato per anni il fenomeno.

Noebels e Aiba hanno anche scoperto che in 15 animali privi delle mutazioni del gene, l’induzione degli attacchi non ha causato la depolarizzazione diffusa. Al contrario invece dei topi che si erano ripresi da un attacco, proprio come avviene nella maggior parte delle persone epilettiche.

Le analisi di laboratorio sul tessuto proveniente dal tronco cerebrale dei topi

Esaminando in laboratorio il tessuto proveniente dal tronco cerebrale degli animali, Noebels e Aiba hanno scoperto che la depolarizzazione diffusa potrebbe generarsi molto più facilmente negli animali mutanti rispetto agli animali senza mutazioni. Inoltre, cambiando la soluzione chimica in cui erano immersi i campioni, il tessuto animale mutante ha risposto in maniera più reattiva ai loro sforzi per indurre la depolarizzazione diffusa dopo la morte. Noebels si è chiesto se le mutazioni del gene potrebbero quindi facilitare la depolarizzazione. "La soglia per questo tipo di eventi è ridotta attraverso la manifestazione di queste mutazioni" scrive Moskowitz.

«È il primo studio che fornisce una comprensione del meccanismo potenziale» scrive Schuele. Lo studio è affascinante ma c'è ancora molto da fare per rafforzare la teoria. Il ricercatore sta cercando di capire se la depolarizzazione apparirà in altri modelli murini di morte improvvisa e se sarà rilevabile nelle persone che non hanno questo tipo di mutazioni genetiche rare.

Inoltre, non è ancora chiaro in che modo gli attacchi siano in grado di causare la depolarizzazione nel tronco cerebrale e come identificare i pazienti a più alto rischio. Alcuni pazienti hanno risposte anormali durante gli attacchi epilettici come: difficoltà respiratorie, andamento irregolare del battito cardiaco e appiattimento dell’attività elettrica nella corteccia cerebrale.

Tutti questi fattori potrebbero aumentare il rischio in questi pazienti epilettici. I ricercatori ritengono che alcuni tipi di farmaci (ad es. gli antidepressivi) e alcune terapie per l’emicrania potrebbero inibire la depolarizzazione.

Se riuscissimo a identificare le persone a più alto rischio di morte improvvisa, potremmo curare in maniera selettiva i pazienti con dei farmaci che non fanno parte della terapia per l’epilessia, sostiene Schuele. Il percorso da compiere per arrivare a ridurre i casi di morte improvvisa nell’epilessia è ancora lungo tuttavia, i risultati dello studio sono promettenti e i ricercatori sembrano essere ottimisti.