Spatacsina mutata in una forma di sclerosi laterale amiotrofica - Studi precedenti

Precedenti ricerche descrivono un paziente con ALS giovanile e lenta progressione della malattia portatore di una mutazione del gene della spastina (SPG4), il gene causativo più frequente di HSP autosomica dominante (Meyer et al., 2005).

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Un altro lavoro descrive una mutazione del gene SPG4 in un paziente con un fenotipo caratterizzato da una sindrome rapidamente progressiva spino-bulbare del motoneurone superiore che successivamente evolve in ALS (Brugman et al., 2005). Come il gene SPG4, anche SPG11 è coinvolto nel trasporto assonale (Salinas et al., 2008). Per questo motivo, varianti del gene della spatacsina potrebbero partecipare ad una comune via patologica per l'HSP e per l'ALS. L'autopsia di un paziente appartenente ad una delle 25 famiglie analizzate, pur mostrando i segni patologici tipici dell'ALS, ha mostrato l'assenza dei corpi di Bunina e delle inclusioni "skein like". Questo dato suggerisce una diversa natura patologica tra la malattia causata da difetti in SPG11 e la classica ALS. La forma studiata potrebbe essere simile ad altre varianti di ALS con un'aspettativa di vita maggiore (Homna et al., 1999).

La maggior parte delle proteine note coinvolte nello sviluppo dell'HSP hanno un ruolo nel trasporto assonale, nel trasporto intracellulare di membrane o nel metabolismo mitocondriale. In particolare, la spatacsina è espressa in diversi distretti del sistema nervoso (Salinas et al., 2008). Non sorprende dunque un coinvolgimento di SPG11 nel funzionamento del secondo motoneurone. Comunque, resta da chiarire come alcune mutazioni del gene codificante la spatacsina portino a quadri clinici molto simili a quelli dell'ALS. Inoltre, per una migliore comprensione delle malattie del motoneurone, sarebbe necessario chiarire il ruolo biologico del gene SPG11.

In conclusione, i risultati ottenuti danno prova che il quadro clinico causato da difetti nella spatacsina è molto più vasto di quello finora descritto. Le sue caratteristiche cliniche spaziano infatti da un fenotipo di ARHSP-TCC a quello di ARJALS con lunga sopravvivenza. Inoltre, la scoperta che il gene SPG11 sia causa di una particolare forma di ALS lascia dedurre che l'analisi di tale gene potrebbe essere cruciale in altre famiglie che soffrono di patologie del motoneurone con caratteristiche cliniche simili.

Il quesito finale a cui rispondere è se le varianti genetiche di SPG11 siano in qualche modo coinvolte anche nell'insorgenza della forma comune di ALS ad esordio in età  adulta con una lenta progressione della malattia, o in altre forme di ALS. Questa scoperta ha, inoltre, risvolti a livello terapeutico per i pazienti affetti da questa particolare forma di ALS, infatti la proteina codificata da questo gene potrà  rappresentare il bersaglio molecolare per un razionale sviluppo di nuovi farmaci.

Bibliografia:

1. Brugman F, Wokke JH, Scheffer H, Versteeg MH, Sistermans EA, van den Berg LH, Spastin mutations in sporadic adult-onset upper motor neuron syndromes, Ann Neurol, 2005, (58): 865-9.
2. Chen YZ, Bennett CL, Huynh HM, Blair IP, Puls I, Irobi J, et al, DNA/RNA helicase gene mutations in a form of juvenile amyotrophic lateral sclerosis (ALS4), Am J Hum Genet 2004, (74): 1128-35.
3. Chow CY, Landers JE, Bergren SK, Sapp PC, Grant AE, Jones JM, et al, Deleterious variants of FIG4, a phosphoinositide phosphatase, in patients with ALS, Am J Hum Genet, 2009, (84): 85-8.
4. Crimella C, Arnoldi A, Crippa F, Mostacciuolo ML, Boaretto F, Sironi M, et al, Point mutations and a large intragenic deletion in SPG11 incomplicated spastic paraplegia without thin corpus callosum, J Med Genet, 2009, (46): 345-51.
5. Hadano S, Hand CK, Osuga H, Yanagisawa Y, Otomo A, Devon RS, et al, A gene encoding a putative GTPase regulator is mutated in familial amyotrophic lateral sclerosis 2, Nat Genet, 2001, (29): 166-73.
6. Hehr U, Bauer P, Winner B, Schule R, Olmez A, Koehler W, et al, Long term course and mutational spectrum of spatacsin-linked spasticparaplegia, Ann Neurol, 2007, (62): 656-65.
7. Hentati A, Ouahchi K, Pericak-Vance MA, Nijhawan D, Ahmad A, Yang Y, et al, Linkage of a commoner form of recessive amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 15q15-q22 markers, Neurogenetics, 1998, (2): 55-60.
8. Honma Y, Komori T, Kato S, Suda N, Kawata A, Oda M, An autopsy case of sporadic amyotrophic lateral sclerosis with 16-year survival without artificial ventilation, Neuropathology, 1999, (19): 85-92.
9. Meyer T, Schwan A, Dullinger JS, Brocke J, Hoffmann KT, Nolte CH, et al, Early-onset ALS with long-term survival associated with spastin gene mutation, Neurology, 2005, (65): 141-3.
10. Orlacchio A, Babalini C, Borreca A, Patrono C, Massa R, Basaran S, et al., SPATACSIN mutations cause autosomal recessive juvenile amyotrophic lateral sclerosis, Brain, 2010, Jan 28. [Epub ahead of print].
11. Paisan-Ruiz C, Dogu O, Yilmaz A, Houlden H, Singleton A, SPG11 mutations are common in familial cases of complicated hereditary spastic paraplegia, Neurology, 2008, (70): 1384-9.
12. Salinas S, Proukakis C, Crosby A, Warner TT, Hereditary spastic paraplegia: clinical features and pathogenetic mechanisms, Lancet Neurol, 2008, (7): 1127-38.
13. Stevanin G, Azzedine H, Denora P, Boukhris A, Tazir M, Lossos A, et al, Mutations in SPG11 are frequent in autosomal recessive spastic paraplegia with thin corpus callosum, cognitive decline and lower motor neuron degeneration, Brain, 2008, (131): 772-84.
14. Wijesekera LC, Leigh PN, Amyotrophic lateral sclerosis, Orphanet J Rare Dis, 2009, (4): 3.

Autori:

Prof. Antonio Orlacchio^{1, 2,} e Dott. Carla Babalini^{1 1}Laboratorio di Neurogenetica, CERC-IRCCS Santa Lucia, Rome, Italy; ²Dipartimento di Neuroscienze, Università  di Roma "Tor Vergata", Rome, Italy.

Prof. Antonio Orlacchio Laboratorio di Neurogenetica Centro Europeo di Ricerca sul Cervello (CERC) - Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Santa Lucia 64 Via del Fosso di Fiorano Rome 00143, Italy Tel.: +39-06-501703308 Fax: +39-06-501703312 Email: a.orlacchio AT hsantalucia.it